Tras años de espera, el 3 de junio de 2026 se aprobó la versión definitiva del anexo 2 de la norma ICH E6(R3). Si ha seguido la evolución de las directrices sobre Buenas Prácticas Clínicas, sabrá que la directriz principal E6(R3), finalizada en enero de 2025, siempre se concibió para ser leída junto con unos anexos que abordaran con mayor profundidad metodologías específicas de los ensayos. El anexo 2 es ese complemento para los ensayos descentralizados, pragmáticos y basados en datos del mundo real, y su llegada tiene implicaciones reales y prácticas en la forma en que compañías farmacéuticas y Clinicas planifican, llevan a cabo y supervisan la investigación clínica.
En esta entrada, analizamos lo que establece el Anexo 2, por qué es importante y qué medidas concretas deberían adoptar ahora mismo tanto compañías farmacéuticas como Clinicas .
¿Qué es el anexo 2 de la norma ICH E6(R3) y por qué existe?
El anexo 2 se elaboró partiendo de una realidad evidente: los diseños de los ensayos clínicos han cambiado drásticamente, y el marco vigente de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) debía abordar directamente esos cambios radicales. En la actualidad, los ensayos incorporan de forma habitual visitas a distancia, tecnologías de salud digitales (DHT), datos recopilados en los domicilios de los participantes, datos del mundo real (RWD) extraídos de historias clínicas electrónicas y registros, y productos en fase de investigación enviados directamente a los pacientes. Los principios fundamentales de la norma E6(R3) proporcionan el marco general, pero el anexo 2 aborda los aspectos específicos de cómo se aplica la BPC cuando se utilizan estas metodologías.
La guía abarca tres grandes categorías de metodología de ensayo: los elementos descentralizados (actividades del ensayo realizadas fuera del centro del investigador), los elementos pragmáticos (aquellos que integran aspectos de la práctica clínica habitual en el diseño y la realización del ensayo) y el uso de datos del mundo real. Tal y como se reconoce en la propia guía, estas metodologías no son mutuamente excluyentes (un mismo ensayo puede incorporar las tres) y el anexo 2 está diseñado para abordarlas de forma conjunta.
También conviene señalar lo que no es el anexo 2. No se trata de una aprobación de ninguna metodología concreta, ni pretende ser exhaustivo. El Grupo de Trabajo de Expertos de la ICH decidió deliberadamente dejar margen para una evolución continua, señalando que las consideraciones incluidas en el anexo pueden aplicarse a metodologías emergentes a medida que el ecosistema de los ensayos clínicos siga desarrollándose.
Temas clave que se abordan en la guía
Antes de entrar en detalle sobre las conclusiones específicas de cada patrocinador y cada centro, conviene destacar tres temas generales, ya que marcan la tónica de todo el documento.
- Proporcionalidad y enfoque basado en el riesgo. El concepto de un enfoque proporcionado y basado en el riesgo está presente a lo largo de todo el anexo 2. El nivel de supervisión exigido a los investigadores y/o a compañías farmacéuticas debe reflejar la importancia de los datos que se recogen y el riesgo para los derechos, la seguridad y el bienestar de los participantes. Esto no supone una autorización para reducir la supervisión de forma generalizada, sino que constituye un marco para aplicar la supervisión de forma inteligente y eficiente.
- Calidad por diseño (QbD). El anexo 2 refuerza el principio de QbD introducido en la directriz básica E6(R3). Las metodologías deben ser adecuadas para su finalidad, y la calidad y el volumen de los datos generados deben ser suficientes para respaldar una toma de decisiones fundamentada. Esto reviste especial importancia cuando se trata de datos del mundo real (RWD), ya que dichos datos no se recopilaron inicialmente teniendo en cuenta los objetivos del ensayo.
- Participación temprana. Ya sea con las autoridades reguladoras, los pacientes, las asociaciones de defensa de los pacientes o los profesionales sanitarios, el anexo 2 hace hincapié en repetidas ocasiones en la importancia de la participación temprana. La complejidad de los diseños de los ensayos clínicos actuales hace que sea mucho más fácil identificar y resolver las cuestiones antes de que comience un ensayo que gestionar los problemas una vez iniciado el estudio.
¿Qué deben saber los « compañías farmacéuticas » sobre el anexo 2 de la norma ICH E6(R3)?
1. La participación temprana de las partes interesadas ya no es opcional
El anexo 2 presta especial atención a la colaboración previa al ensayo con tres grupos: pacientes y organizaciones de defensa de los pacientes, profesionales sanitarios e investigadores, y autoridades reguladoras. La guía anima a los « compañías farmacéuticas » a involucrar a los pacientes desde el principio en la selección de las tecnologías de salud digital (DHT) y en el diseño del ensayo, con el fin de garantizar la facilidad de uso, identificar posibles barreras relacionadas con la alfabetización digital o el acceso a la tecnología, y perfeccionar la logística. Del mismo modo, se describe como fundamental la colaboración temprana con los investigadores, no solo para la planificación práctica de la infraestructura, sino también para garantizar que los protocolos reflejen la realidad de la práctica clínica habitual cuando se incorporen elementos pragmáticos.
En el caso de los ensayos de planificación « compañías farmacéuticas » que presentan complejidad regulatoria (por ejemplo, diseños novedosos, criterios de valoración basados en datos del mundo real o nuevas solicitudes de DHT), la guía recomienda expresamente entablar un diálogo temprano con las autoridades reguladoras. Alcanzar un consenso sobre la metodología antes de que se fije el protocolo puede evitar sorpresas costosas en las últimas fases.
2. La gobernanza de RWD requiere una infraestructura sólida
Las secciones del anexo 2 que tratan sobre los datos del mundo real se encuentran entre las más detalladas y exigentes de todo el documento, y con razón. Cuando compañías farmacéuticas optan por utilizar datos del mundo real (RWD) procedentes de historias clínicas electrónicas, bases de datos de reclamaciones o registros, siguen siendo los responsables últimos de garantizar que los datos sean adecuados para su finalidad, estén debidamente gestionados y cumplan los requisitos de privacidad aplicables. Esa responsabilidad no se transfiere a la institución o al registro que custodia los datos.
En la práctica, esto significa que compañías farmacéuticas debe establecer acuerdos formales y documentados con cualquier entidad que controle los datos del mundo real (RWD) utilizados en sus ensayos. Estos acuerdos deben abordar el intercambio de datos, la protección de datos, el acceso para actividades de garantía de calidad y el acceso para inspecciones reglamentarias. En los casos de uso de RWD de alta criticidad, como cuando los RWD respaldan criterios de valoración clave de eficacia o seguridad, se describe explícitamente como insuficiente la mera evaluación de la idoneidad para el fin previsto de la fuente de datos a nivel de sistemas y procesos. Es posible que compañías farmacéuticas tenga que acceder a los registros originales para confirmar que los eventos clínicos se evaluaron y documentaron según lo previsto.
El anexo 2 también destaca una serie de consideraciones específicas sobre la calidad de los datos del mundo real (RWD) que debe abordar « compañías farmacéuticas »: la variabilidad en los formatos de datos y la terminología entre las distintas fuentes; la falta de uniformidad en los plazos de recopilación de datos en entornos de práctica clínica; la posibilidad de que se produzcan datos faltantes debido a que los participantes cambien de sistema sanitario; y la dificultad de registrar los eventos intercurrentes que podrían no aparecer en una historia clínica electrónica (HCE).
3. El desarrollo de protocolos debe tener en cuenta la complejidad derivada de la pluralidad de fuentes
El anexo 2 exige que se tenga en cuenta la variabilidad de los datos en aquellas situaciones en las que estos procedan de múltiples fuentes o entornos clínicos. Estas consideraciones deben tenerse en cuenta en el diseño del ensayo y abordarse en el protocolo o en los documentos relacionados, incluido el plan de análisis estadístico. No se trata de una cuestión secundaria, sino de una consideración de diseño que debe integrarse desde el principio.
Los protocolos también deben describir claramente cómo se recopilará la información de seguridad de las distintas fuentes, cómo se identificarán las señales que sugieran un posible problema de seguridad y cómo se comunicarán al investigador de manera oportuna, así como qué medidas debe adoptar el investigador. En el caso de los ensayos que utilicen DHT para recopilar datos, la guía señala específicamente que la información debe proporcionarse al investigador de forma que resulte relevante, significativa y manejable. Un aluvión de datos que abrume en lugar de informar no resulta útil en este caso.
4. La logística de los productos en fase de investigación exige una evaluación proactiva de los riesgos
Se aborda en detalle la opción de enviar el producto en fase de investigación directamente a los participantes en el ensayo (ya sea a cargo del investigador o del promotor). El anexo 2 deja claro que esta facilidad conlleva importantes requisitos de procedimiento. Antes de optar por el envío directo a los participantes, compañías farmacéuticas debe evaluar la estabilidad del producto, sus requisitos de almacenamiento, la complejidad de su preparación y administración, el nivel de observación clínica necesario tras la administración, las consideraciones relativas al enmascaramiento y la necesidad de contar con planes de emergencia.
Cuando compañías farmacéuticas se encarga del envío directo, debe asegurarse de que el proceso se inicie únicamente tras la autorización del investigador, y debe disponer de sistemas que permitan confirmar la entrega y la administración adecuada. El investigador, independientemente de quién se encargue del envío, sigue siendo responsable del uso seguro y adecuado del producto por parte de los participantes a su cargo.
5. La privacidad y la ciberseguridad son requisitos de cumplimiento normativo, no cuestiones de TI
El anexo 2 aborda la privacidad de los datos y la ciberseguridad como obligaciones de los promotores, más que como consideraciones técnicas que deban delegarse a los departamentos de TI. Cuando sea necesario facilitar información personal a los proveedores de servicios para actividades como la asistencia domiciliaria o el envío de productos en fase de investigación, los « compañías farmacéuticas » son responsables de garantizar que se cuente con el consentimiento adecuado y que el acceso se limite a las partes autorizadas. El riesgo de filtraciones de datos procedentes de la DHT o de fuentes de datos del mundo real (RWD) se señala explícitamente como algo que los « compañías farmacéuticas » deben abordar de forma activa.
¿Qué deben saber los « Clinicas » sobre el anexo 2 de la norma ICH E6(R3)?
1. La supervisión de los investigadores sigue siendo la piedra angular, incluso a distancia
Uno de los mensajes más claros del Anexo 2 es que la descentralización de las actividades del ensayo no supone una descentralización de la responsabilidad del investigador. El investigador sigue siendo responsable de la realización del ensayo, independientemente del lugar en el que se desarrollen las actividades, y debe mantener una supervisión adecuada de todas las actividades delegadas relacionadas con el ensayo. El Anexo 2 reconoce que esta supervisión puede adoptar diferentes formas: supervisión directa, comunicación a distancia o revisión de los registros esenciales. El nivel adecuado de supervisión depende del contexto. Pero que dependa del contexto no significa que sea mínimo.
En el caso de los ensayos clínicos de « Clinicas » en los que se colabora con profesionales sanitarios locales que realizan actividades rutinarias relacionadas con el ensayo como parte de su práctica clínica habitual, el anexo 2 exige que se establezcan las medidas adecuadas para garantizar que la información y los registros pertinentes derivados de dichas actividades se pongan a disposición del investigador. Esto incluye definir cómo se comparten los datos, cómo se conservan los registros (incluidas las copias certificadas), cómo se garantiza la confidencialidad de los datos y qué mecanismos existen para garantizar la integridad de los mismos.
2. Los procesos de consentimiento informado deben reflejar la metodología real del ensayo
Los requisitos de consentimiento informado del anexo 2 son notablemente más detallados que en las directrices anteriores sobre las buenas prácticas clínicas (BPC), lo que refleja la complejidad práctica de los ensayos modernos. Cuando se recurre al consentimiento a distancia, los investigadores deben verificar la identidad del participante (por ejemplo, mediante la comprobación de un documento de identidad oficial durante una videollamada) y el método de verificación debe especificarse previamente. Cuando se utilizan sistemas de consentimiento informatizados, por lo general debe ofrecerse a los participantes la opción de una alternativa en papel o presencial, si así lo prefieren.
Quizás lo más importante es que los materiales de consentimiento informado deben describir qué datos relacionados con los participantes se recopilarán, cómo se podrán utilizar y quién tendrá acceso a la información personal, como los historiales médicos y las direcciones particulares. Dado que las actividades de los ensayos descentralizados suelen implicar que un abanico más amplio de partes tenga acceso a los datos de los participantes que en un ensayo tradicional realizado en un centro, este es un ámbito en el que Clinicas y compañías farmacéuticas deben colaborar cuidadosamente durante el desarrollo del protocolo.
3. La supervisión de la seguridad en múltiples fuentes de datos requiere procesos claros
En el caso de los « Clinicas » que participan en ensayos con elementos descentralizados o pragmáticos, la información sobre seguridad puede proceder de múltiples fuentes, tales como alertas del DHT, informes de visitas a distancia, observaciones de enfermeras a domicilio, datos de la historia clínica electrónica (EHR) y visitas presenciales. El anexo 2 exige que los investigadores cuenten con procesos para recibir, revisar y actuar sobre la información de seguridad procedente de todas estas fuentes de manera oportuna. Los centros de datos de seguridad ( compañías farmacéuticas ) son responsables de garantizar que esta información se transmita a los investigadores en un formato significativo y que permita la toma de medidas, pero los centros de datos de seguridad ( Clinicas ) son responsables de disponer de los flujos de trabajo necesarios para procesarla.
Se trata de un ámbito práctico en el que Clinicas debería plantear preguntas en las primeras fases del proceso de puesta en marcha del estudio: ¿Cómo se detectarán las señales de seguridad procedentes de los ensayos clínicos en fase de desarrollo (DHT)? ¿Cuál es el plazo previsto para que el investigador las revise? ¿Qué procedimientos de escalado se han establecido en caso de que no sea posible contactar en persona con un participante que sufra un evento adverso?
4. El grado de madurez tecnológica es ahora un factor a tener en cuenta en la cualificación de los centros
El anexo 2 deja claro que compañías farmacéuticas debe evaluar las necesidades de formación y apoyo técnico de los investigadores Clinicas a la hora de planificar ensayos con metodologías novedosas, y que dicha evaluación debe servir de base tanto para la elaboración del protocolo como para la selección de los centros. Desde la perspectiva de los centros, esto significa que la capacidad para dar soporte a la recopilación de datos basada en DHT, a las plataformas de visitas a distancia, a las herramientas de consentimiento electrónico y, potencialmente, a la gestión de los productos en investigación directamente con los participantes, es cada vez más relevante para la competitividad de un centro a la hora de participar en un estudio.
Clinicas Las empresas que han invertido en sistemas electrónicos diseñados específicamente para este fin y validados, y que pueden demostrar que su personal está formado y que sus procesos están documentados, están mejor preparadas para afrontar las inspecciones y para atraer a los « compañías farmacéuticas » que necesitan demostrar el cumplimiento de las buenas prácticas clínicas (BPC) en diseños de ensayos complejos.
Una visión más amplia
El anexo 2 no introduce principios fundamentalmente nuevos. Lo que hace es aplicar los principios establecidos de las Buenas Prácticas Clínicas (BPC), como la protección de los participantes, la integridad de los datos, la responsabilidad de los investigadores y la supervisión del promotor, a la realidad de cómo se llevan a cabo los ensayos en la actualidad. Los elementos descentralizados, los diseños pragmáticos y los datos del mundo real ya no son conceptos emergentes que se prueban de forma marginal en la investigación clínica. Cada vez son más fundamentales para el diseño de los ensayos compañías farmacéuticas estudios , y el anexo 2 formaliza las expectativas de las BPC que conllevan.
Para las organizaciones que ya han ido desarrollando su infraestructura operativa y de cumplimiento normativo en torno a estas metodologías, el Anexo 2 confirma en gran medida la dirección que han seguido. Para aquellas que aún están tratando de ponerse al día, las directrices ofrecen un marco claro sobre lo que es necesario tener en marcha.
En resumen, tanto para compañías farmacéuticas como para Clinicas: lean el Anexo 2 junto con la directriz principal E6(R3) y el Anexo 1, evalúen sus procesos actuales en función de las expectativas que en ellos se establecen y den prioridad a la colaboración temprana con las autoridades reguladoras, con sus proveedores de tecnología y entre ustedes.
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