Análise da abordagem da FDA em matéria de diversidade nos ensaios clínicos

Análise da abordagem da FDA em matéria de diversidade nos ensaios clínicos

Certos grupos continuam a estar sub-representados na investigação clínica. A FDA tomou medidas para combater as desigualdades nos ensaios clínicos, publicando orientações destinadas aos patrocinadores e outras entidades reguladas, que incluem medidas para colmatar as lacunas em matéria de diversidade. A diversidade nos ensaios clínicos é fundamental, pois ajuda a garantir que os novos medicamentos e dispositivos médicos sejam seguros e eficazes para todas as populações. 

Como chegámos a este ponto? Em 2016, a FDA publicou as suas primeiras orientações relativas ao aumento da diversidade nos ensaios clínicos. Na altura, os centros de ensaio eram apenas obrigados a perguntar: «Identifica-se como hispânico ou latino?», sendo a segunda pergunta: «Qual das seguintes cinco designações raciais o descreve melhor?» Embora seja um excelente começo, isto ainda deixa muito espaço para recolher métricas de diversidade e dados muito mais valiosos. 

Em novembro de 2020, a FDA publicou um documento de orientação intitulado «Aumentar a diversidade das populações em ensaios clínicos — Critérios de elegibilidade, práticas de recrutamento e desenhos de ensaios’. Este documento apresentou abordagens sobre como aumentar o recrutamento para ensaios de populações sub-representadas. Esta orientação constitui a base para alargar o acesso aos ensaios clínicos. 

Em abril de 2022, a FDA também publicou um projeto de orientação intitulado «Planos de Diversidade para Melhorar o Recrutamento de Participantes de Populações Raciais e Étnicas Sub-representadas em Ensaios Clínicos». Esta orientação fornece recomendações aos patrocinadores que desenvolvem produtos médicos sobre a abordagem a adotar na elaboração de um Plano de Diversidade Racial e Étnica para os seus estudos. 

Primeiro, vamos analisar as orientações de novembro de 2020. Neste documento, «a FDA reconhece que alguns critérios de elegibilidade se tornaram comummente aceites ao longo do tempo ou utilizados como modelo em vários ensaios, excluindo por vezes certas populações dos ensaios sem uma justificação clínica ou científica sólida (por exemplo, idosos, pessoas nos extremos da gama de peso, pessoas com neoplasias malignas ou certas infeções, como o VIH, e crianças).Além disso, prossegue afirmando que «A exclusão desnecessária desses participantes pode impedir a descoberta de informações importantes de segurança sobre a utilização do medicamento experimental em doentes que irão tomar o medicamento após a aprovação. Por conseguinte, alargar os critérios de elegibilidade nas fases finais do desenvolvimento do medicamento para a população da fase 3 aumenta a capacidade de compreender o perfil benefício-risco da terapia em toda a população de doentes suscetível de utilizar o medicamento na prática clínica.»

A orientação tem três objetivos principais: 

1. Alargar os critérios de elegibilidade para aumentar a diversidade nas matrículas 

   • Alguns doentes podem não conseguir participar sem adaptações razoáveis (por exemplo, doentes com deficiências físicas e/ou mentais, pessoas que não falam inglês, doentes que trabalham e necessitam de consultas à noite ou ao fim de semana, e alguns doentes idosos com acesso limitado a transportes).
   • Desenvolver critérios de elegibilidade e melhorar o recrutamento para os ensaios clínicos, de modo a que os participantes selecionados reflitam melhor a população mais suscetível de utilizar o medicamento, caso este venha a ser aprovado, mantendo simultaneamente os padrões de segurança e eficácia
   • • Através da conceção do estudo
       • Número de visitas
       • Flexibilidade nos horários de visita
     • Através da tecnologia
       • Análise das tecnologias de saúde digital (DHT) e das ferramentas destinadas a substituir a participação presencial (sempre que possível), para além do consentimento eletrónico.
         • Neste documento, entende-se por «ferramenta de tecnologia de saúde digital» qualquer sensor, dispositivo ou componente que:
           • Deteta e mede uma característica física ou química (por exemplo, a pressão arterial).
           • Converte esta medição num sinal eletrónico.
           • Transmite frequentemente os dados registados para bases de dados remotas (por exemplo, monitores ambulatórios de pressão arterial).

2. Considerações sobre a conceção e a condução do estudo para melhorar o recrutamento

   • Desenvolver práticas de ensaios clínicos inclusivas
     • Assegure-se de que a amostra é representativa da população – considere eliminar ou alterar o critério. Por exemplo, se existirem riscos excessivos para os participantes com insuficiência cardíaca avançada, mas for adequado incluir participantes com uma doença mais leve, os critérios de exclusão devem definir especificamente a população de participantes com insuficiência cardíaca que deve ser excluída.
     • Altere ou elimine os critérios de exclusão dos estudos de fase 2, se possível.
     • Recrutar doentes que reflitam as características da população clinicamente relevante:
       • Crianças (quando for o caso)
       • Mulheres
       • Minorias raciais e étnicas (Porquê? Porque a análise de dados sobre raça e etnia pode ajudar a identificar sinais específicos da população).
   • De acordo com a FDA, eis algumas medidas que podem ser adotadas para reduzir o peso da participação num ensaio clínico:
     • Verifique quem é afetado:
       • Idosos, crianças, pessoas com deficiência ou com problemas cognitivos
       • Pacientes em zonas rurais
       • Pacientes que enfrentariam dificuldades financeiras caso participassem num ensaio clínico (falta ao trabalho ou necessidade de pagar serviços de acolhimento de crianças durante as visitas ao centro de ensaio)
       • Além disso, a desconfiança em relação à investigação clínica entre certas populações também tem impacto no recrutamento

3. Debater métodos para alargar os critérios de elegibilidade para ensaios clínicos de medicamentos destinados ao tratamento de doenças ou afeções raras.

   • O envolvimento precoce com grupos de defesa dos doentes, especialistas e doentes com a doença, a fim de recolher opiniões sobre a conceção do ensaio, de modo a garantir o apoio das partes interessadas relevantes – sobretudo dos potenciais participantes no ensaio.
   • Sempre que clinicamente adequado, considere a reintegração de participantes de ensaios clínicos de fase inicial para ensaios de fase mais avançada.
   • Considerar a realização de estudos de extensão abertos, com critérios de inclusão mais amplos, após os estudos de fase inicial, a fim de incentivar a participação de todos os participantes (incluindo aqueles que receberam o placebo durante um ensaio de fase inicial) – e, em última análise, proporcionar acesso ao tratamento experimental a todos os participantes.

Alargar os critérios de elegibilidade e adotar práticas de recrutamento mais inclusivas, tal como descrito nas orientações de 2020, pode melhorar significativamente a qualidade dos estudos. Em última análise, isto conduzirá a: 

• Melhor representatividade: A população do estudo reflete mais fielmente os doentes reais que irão utilizar o medicamento, caso este seja aprovado.
• Improved Safety Detection: A wider range of participants allows for the discovery of safety information that might be missed in a more narrow field of participants.<
• Análise informada dos benefícios e riscos: Ao incluir uma população mais diversificada, os investigadores obtêm uma compreensão mais clara dos benefícios e riscos da terapia ao longo das fases finais de desenvolvimento (fase 3). Este conhecimento ajuda a determinar se o medicamento é realmente adequado para a população de doentes a que se destina na prática clínica.

As orientações de abril de 2022 centraram-se mais nas iniciativas dos patrocinadores para promover a diversidade nos ensaios clínicos. Os patrocinadores desempenham um papel fundamental no desenvolvimento e na apresentação de Planos de Diversidade (DP) abrangentes, que constituem uma pedra angular para fomentar a inclusão e reforçar a eficácia e a segurança dos produtos médicos. A FDA espera que os patrocinadores desenvolvam uma estratégia abrangente para cada produto médico, com vista a aumentar a participação de grupos raciais e étnicos sub-representados nos estudos clínicos, tal como descrito abaixo através de vários meios.

Compreender as diretrizes:

De acordo com as orientações de abril de 2022, os patrocinadores são obrigados a apresentar planos de diversidade para todos os produtos médicos, especialmente durante fases críticas, tais como os pedidos de autorização de novos medicamentos em investigação (IND) e de isenção para dispositivos em investigação (IDE).

• No caso dos pedidos de IND, os patrocinadores devem apresentar o DP o mais cedo possível durante o desenvolvimento do medicamento ou, o mais tardar, quando solicitarem feedback sobre os ensaios clínicos decisivos.
• No caso de pedidos de IDE, o DP deve ser incluído no plano de investigação apresentado.

Principais componentes do Plano de Diversidade:

O Plano de Diversidade deve definir metas de recrutamento para participantes de grupos raciais e étnicos sub-representados, dando ênfase à integração precoce nos processos de desenvolvimento clínico. 

Deve analisar os dados pertinentes que indiquem eventuais diferenças em termos de segurança ou eficácia associadas à raça ou etnia no que diz respeito ao próprio produto em investigação (PI). No caso do desenvolvimento de medicamentos, isto implica a análise e a avaliação de dados farmacocinéticos (PK), farmacodinâmicos (PD) e farmacogenómicos. O desenvolvimento de dispositivos médicos exige a análise de fatores que possam afetar o desempenho dos dispositivos em diversas populações, tais como variações fenotípicas, anatómicas ou biológicas.

Além disso, o plano deve descrever em pormenor as estratégias para avaliar a raça e a etnia, a par de outras covariáveis. Deve facilitar as análises de exposição-resposta, orientar os regimes de dosagem dos medicamentos e avaliar o impacto de fatores como a pigmentação da pele no desempenho dos dispositivos.

• O plano de desenvolvimento deve abordar a monitorização contínua e os estudos pediátricos. A fim de garantir uma vigilância contínua, os patrocinadores devem incorporar mecanismos de monitorização contínua dos dados ao longo de todo o ciclo de vida do produto, para identificar quaisquer disparidades em termos de segurança ou eficácia associadas à raça e à etnia. Além disso, o plano deve incluir estudos pediátricos que sejam parte integrante do processo global de desenvolvimento do produto.

Ao definir metas de recrutamento e elaborar estratégias, os patrocinadores são encorajados a recorrer a diversos recursos de dados, incluindo a literatura publicada, e a colaborar com as partes interessadas para reforçar a inclusão e a eficácia nos ensaios clínicos.

Em conclusão, a elaboração e apresentação de um Plano de Diversidade sólido representam um compromisso com cuidados de saúde equitativos e práticas de investigação centradas no doente. Ao dar prioridade à inclusão de populações sub-representadas e ao monitorizar diligentemente as disparidades, os patrocinadores não só cumprem os requisitos regulamentares como também promovem uma cultura de diversidade e inclusão essencial para o avanço da ciência médica e a melhoria dos resultados para os doentes.

Escrito por

Hannah Kulkarni, Gestora de Sucesso do Cliente III na CRIO

Marc Wartenberger, Diretor Sénior – Segurança, Controlo de Qualidade Corporativo e Conformidade na CRIO

Voltar ao blogue