Após anos de expectativa, a versão final do Anexo 2 da ICH E6(R3) foi adotada a 3 de junho de 2026. Se tem acompanhado a evolução das orientações sobre Boas Práticas Clínicas, sabe que a diretriz principal E6(R3), finalizada em janeiro de 2025, sempre teve como objetivo ser lida em conjunto com anexos que abordassem metodologias específicas de ensaios clínicos com maior profundidade. O Anexo 2 é esse complemento para ensaios clínicos descentralizados, pragmáticos e baseados em dados do mundo real, e a sua chegada tem implicações reais e práticas na forma como os patrocinadores e os centros planeiam, conduzem e supervisionam a investigação clínica.
Neste artigo, analisamos o que o Anexo 2 estabelece, por que é importante e quais as medidas concretas que tanto os patrocinadores como os centros de ensaio devem tomar neste momento.
O que é o Anexo 2 da norma ICH E6(R3) e por que razão existe?
O Anexo 2 foi elaborado tendo em conta uma realidade incontestável: os desenhos dos ensaios clínicos mudaram drasticamente, e o quadro existente das Boas Práticas Clínicas (BPC) precisava de dar resposta direta a essas mudanças drásticas. Atualmente, os ensaios incorporam rotineiramente consultas à distância, tecnologias digitais de saúde (TDS), dados recolhidos nas residências dos participantes, dados do mundo real (RWD) extraídos de registos de saúde eletrónicos e de bases de dados, e produtos em investigação enviados diretamente aos doentes. Os princípios fundamentais da E6(R3) fornecem o quadro geral, mas o Anexo 2 aborda os pormenores de como as BPC se aplicam quando estas metodologias estão em jogo.
As orientações abrangem três grandes categorias de metodologia de ensaios clínicos: elementos descentralizados (atividades do ensaio realizadas fora do local do investigador), elementos pragmáticos (aqueles que integram aspetos da prática clínica habitual na conceção e realização do ensaio) e a utilização de dados do mundo real. Tal como as próprias orientações reconhecem, estas metodologias não são mutuamente exclusivas (um único ensaio pode incorporar as três) e o Anexo 2 foi concebido para as abordar em conjunto.
Vale também a pena salientar o que o Anexo 2 não é. Não se trata de um aval a qualquer metodologia específica, nem pretende ser exaustivo. O Grupo de Trabalho de Peritos da ICH optou deliberadamente por deixar margem para uma evolução contínua, salientando que as considerações incluídas no anexo podem ser aplicadas a metodologias emergentes, à medida que o ecossistema dos ensaios clínicos continua a desenvolver-se.
Temas-chave presentes nas orientações
Antes de nos debruçarmos sobre as conclusões específicas relativas aos patrocinadores e aos locais, vale a pena destacar três temas gerais, uma vez que estes moldam todo o documento.
- Proporcionalidade e abordagem baseada no risco. O conceito de uma abordagem proporcional e baseada no risco está presente em todo o Anexo 2. O nível de supervisão exigido aos investigadores e/ou patrocinadores deve refletir a importância dos dados que estão a ser recolhidos e o risco para os direitos, a segurança e o bem-estar dos participantes. Isto não constitui uma autorização para reduzir a supervisão de forma generalizada; trata-se de um quadro para aplicar a supervisão de forma inteligente e eficiente.
- Qualidade por Conceção (QbD). O Anexo 2 reforça o princípio da QbD introduzido na orientação principal E6(R3). As metodologias devem ser adequadas à finalidade, e a qualidade e o volume dos dados gerados devem ser suficientes para sustentar uma tomada de decisão fundamentada. Isto é particularmente importante quando se trata de dados do mundo real (RWD), uma vez que esses dados não foram originalmente recolhidos tendo em conta os objetivos do ensaio.
- Envolvimento precoce. Seja com as autoridades reguladoras, os doentes, os grupos de defesa dos doentes ou os profissionais de saúde, o Anexo 2 salienta repetidamente a importância do envolvimento precoce. A complexidade dos desenhos dos ensaios clínicos modernos torna muito mais fácil identificar e resolver questões antes do início de um ensaio do que gerir problemas a meio do estudo.
O que devem os patrocinadores saber sobre o Anexo 2 da norma ICH E6(R3)?
1. O envolvimento precoce das partes interessadas já não é opcional
O Anexo 2 dedica uma atenção significativa ao envolvimento pré-ensaios com três grupos: doentes e organizações de defesa dos doentes, profissionais de saúde e investigadores, e autoridades reguladoras. As orientações incentivam os patrocinadores a envolver os doentes numa fase precoce da seleção das tecnologias digitais de saúde (DHT) e da conceção do ensaio, a fim de garantir a usabilidade, identificar potenciais barreiras relacionadas com a literacia digital ou o acesso à tecnologia e aperfeiçoar a logística. Da mesma forma, o envolvimento precoce com os investigadores é descrito como fundamental. Não apenas para o planeamento prático das infraestruturas, mas também para garantir que os protocolos reflitam as realidades da prática clínica habitual quando são incorporados elementos pragmáticos.
Para os patrocinadores que planeiam ensaios com complexidade regulamentar (por exemplo, desenhos inovadores, parâmetros de avaliação dependentes de dados do mundo real ou novos pedidos de DHT), as orientações incentivam explicitamente o diálogo precoce com as autoridades reguladoras. Chegar a um consenso sobre a metodologia antes de o protocolo ser finalizado pode evitar surpresas dispendiosas nas fases finais.
2. A governação RWD requer uma infraestrutura sólida
As secções do Anexo 2 que abordam os dados do mundo real estão entre as mais detalhadas e exigentes de todo o documento, e por boas razões. Quando os patrocinadores optam por utilizar dados do mundo real (RWD) provenientes de registos de saúde eletrónicos (EHR), bases de dados de reclamações ou registos, continuam a ser, em última instância, responsáveis por garantir que os dados são adequados à finalidade, devidamente geridos e cumprem os requisitos de privacidade aplicáveis. Essa responsabilidade não é transferida para a instituição ou registo que detém os dados.
Na prática, isto significa que os patrocinadores devem estabelecer acordos formais e documentados com qualquer entidade que controle os RWD utilizados nos seus ensaios. Estes acordos devem abordar a partilha de dados, a proteção de dados, o acesso para atividades de garantia de qualidade e o acesso para inspeções regulamentares. Para casos de utilização de RWD de elevada criticidade, como quando os RWD servem de base a parâmetros-chave de eficácia ou segurança, a simples avaliação da adequação da fonte de dados à finalidade, ao nível dos sistemas e dos processos, é explicitamente descrita como insuficiente. Os patrocinadores poderão ter de aceder aos registos de origem para confirmar que os eventos clínicos foram avaliados e documentados conforme esperado.
O Anexo 2 destaca também considerações específicas relativas à qualidade dos dados do mundo real (RWD) que os promotores devem ter em conta: a variabilidade nos formatos de dados e na terminologia entre as diferentes fontes, a inconsistência nos prazos de recolha de dados em contextos de prática clínica, a possibilidade de dados em falta devido à transferência de participantes entre sistemas de saúde e o desafio de registar eventos intercorrentes que possam não constar num registo de saúde eletrónico (EHR).
3. O desenvolvimento de protocolos deve ter em conta a complexidade decorrente da diversidade de fontes
O Anexo 2 exige que a variabilidade dos dados seja abordada em situações em que os dados provêm de múltiplas fontes ou contextos de prática. Estas considerações devem ser tidas em conta na conceção do ensaio e discutidas no protocolo ou em documentos relacionados, incluindo o plano de análise estatística. Não se trata de uma reflexão tardia; é uma consideração de conceção que deve ser integrada desde o início.
Os protocolos devem também descrever claramente como as informações de segurança serão recolhidas a partir de diversas fontes, como os sinais que sugiram um potencial problema de segurança serão identificados e comunicados ao investigador em tempo útil, e quais as medidas que o investigador deve tomar. No caso de ensaios que utilizem DHTs para a recolha de dados, as orientações referem especificamente que as informações devem ser fornecidas ao investigador de forma relevante, significativa e fácil de gerir. Uma avalanche de dados que sobrecarregue em vez de informar não é útil neste caso.
4. A logística dos produtos em fase de investigação exige uma avaliação proativa dos riscos
A opção de enviar o produto em fase de investigação diretamente aos participantes do ensaio (seja por iniciativa do investigador ou do promotor) é abordada em pormenor. O Anexo 2 deixa claro que esta facilidade implica requisitos processuais significativos. Antes de optarem pelo envio direto aos participantes, os promotores devem avaliar a estabilidade do produto, os seus requisitos de armazenamento, a complexidade da preparação e administração, o nível de observação clínica necessário após a administração, as considerações relativas ao cegamento e a necessidade de planos de emergência.
Quando os patrocinadores organizam o envio direto, devem assegurar-se de que o processo só é iniciado após a autorização do investigador e devem dispor de sistemas que permitam confirmar a entrega e a administração adequada. O investigador, independentemente de quem organize o envio, mantém a responsabilidade pela utilização segura e adequada do produto pelos participantes sob os seus cuidados.
5. A privacidade e a cibersegurança são requisitos de conformidade, não questões de TI
O Anexo 2 aborda a privacidade dos dados e a cibersegurança como obrigações dos patrocinadores, em vez de considerações técnicas a delegar aos departamentos de TI. Quando for necessário divulgar informações pessoais a prestadores de serviços para atividades como cuidados de enfermagem ao domicílio ou envio de produtos em fase de investigação, os patrocinadores são responsáveis por garantir que existe o consentimento adequado e que o acesso é limitado às partes autorizadas. O risco de violações de dados provenientes de dados recolhidos por DHT ou de dados do mundo real (RWD) é explicitamente referido como algo que os patrocinadores devem abordar ativamente.
O que é que os centros de ensaio devem saber sobre o Anexo 2 da norma ICH E6(R3)?
1. A supervisão por parte do investigador continua a ser a pedra angular, mesmo à distância
Uma das mensagens mais claras do Anexo 2 é que a descentralização das atividades do ensaio clínico não implica a descentralização da responsabilidade do investigador. O investigador continua a ser responsável pela condução do ensaio, independentemente do local onde as atividades se realizam, e deve manter uma supervisão adequada de todas as atividades delegadas relacionadas com o ensaio. O Anexo 2 reconhece que esta supervisão pode assumir diferentes formas: supervisão direta, comunicação à distância ou análise de registos essenciais. O nível adequado de supervisão depende do contexto. Mas «depender do contexto» não significa «mínimo».
No caso dos centros que colaboram com profissionais de saúde locais (PSL) que realizam atividades de rotina relacionadas com ensaios clínicos no âmbito da prática clínica habitual, o Anexo 2 exige que sejam estabelecidas medidas adequadas para garantir que as informações e os registos relevantes decorrentes dessas atividades sejam disponibilizados ao investigador. Isto inclui definir a forma como os dados são partilhados, como os registos são conservados (incluindo cópias autenticadas), como é assegurada a privacidade dos dados e quais os mecanismos existentes para garantir a integridade dos dados.
2. Os processos de consentimento informado devem refletir a metodologia efetiva do ensaio clínico
Os requisitos relativos ao consentimento informado constantes do Anexo 2 são significativamente mais pormenorizados do que nas orientações anteriores das Boas Práticas Clínicas (BPC), refletindo a complexidade prática dos ensaios modernos. Quando se recorre ao consentimento à distância, os investigadores devem verificar a identidade do participante (por exemplo, através da verificação de um documento de identificação oficial durante uma videochamada) e o método de verificação deve ser previamente especificado. Quando se utilizam sistemas informatizados de consentimento, deve, em geral, ser dada aos participantes a opção de uma alternativa em papel ou presencial, caso assim o prefiram.
Talvez o mais importante seja que os materiais de consentimento informado devem descrever quais os dados relativos aos participantes que serão recolhidos, como poderão ser utilizados e quem terá acesso a informações pessoais, tais como registos de saúde e moradas. Dado que as atividades de ensaios descentralizados envolvem frequentemente um leque mais alargado de partes com acesso aos dados dos participantes do que um ensaio tradicional realizado num único centro, esta é uma área em que os centros e os patrocinadores precisam de colaborar cuidadosamente durante o desenvolvimento do protocolo.
3. A monitorização da segurança em várias fontes de dados requer processos claros
No caso dos centros que participam em ensaios com elementos descentralizados ou pragmáticos, a informação de segurança pode chegar de várias fontes, tais como alertas do DHT, relatórios de visitas remotas, observações de enfermeiros ao domicílio, dados do registo de saúde eletrónico (EHR) e visitas presenciais. O Anexo 2 exige que os investigadores disponham de processos para receber, analisar e agir sobre a informação de segurança proveniente de todas estas fontes de forma atempada. Os patrocinadores são responsáveis por garantir que estas informações sejam transmitidas aos investigadores num formato significativo e que permita a tomada de medidas, mas os centros são responsáveis por dispor de fluxos de trabalho para as processar.
Esta é uma área prática em que os centros devem colocar questões logo no início do processo de preparação do estudo: Como serão identificados os sinais de segurança provenientes dos DHT? Qual é o prazo previsto para a análise por parte do investigador? Que procedimentos de escalonamento estão em vigor caso não seja possível contactar pessoalmente um participante que tenha sofrido um evento adverso?
4. O grau de maturidade tecnológica é agora um fator a ter em conta na qualificação do local
O Anexo 2 deixa claro que os patrocinadores devem avaliar as necessidades de formação e apoio técnico dos centros de investigação ao planearem ensaios com metodologias inovadoras, e que essa avaliação deve servir de base tanto para a elaboração do protocolo como para a seleção dos centros. Do ponto de vista dos centros, isto significa que a capacidade de dar apoio à recolha de dados baseada em DHT, a plataformas de visitas remotas, a ferramentas de consentimento eletrónico e, potencialmente, à gestão direta do produto em investigação junto dos participantes é cada vez mais relevante para a competitividade de um centro na participação no estudo.
Os centros que investiram em sistemas eletrónicos especificamente concebidos para o efeito e validados, e que conseguem demonstrar que o seu pessoal está formado e que os seus processos estão documentados, estão em melhor posição para estarem preparados para as inspeções e para atrair patrocinadores que precisem de demonstrar a conformidade com as Boas Práticas Clínicas (BPC) em desenhos de ensaios complexos.
O panorama geral
O Anexo 2 não introduz princípios fundamentalmente novos. O que faz é aplicar princípios estabelecidos das Boas Práticas Clínicas (BPC), tais como a proteção dos participantes, a integridade dos dados, a responsabilização dos investigadores e a supervisão dos patrocinadores, às realidades da forma como os ensaios são efetivamente conduzidos atualmente. Os elementos descentralizados, os desenhos pragmáticos e os dados do mundo real já não são conceitos emergentes a serem testados à margem da investigação clínica. São cada vez mais centrais na forma como os patrocinadores concebem os estudos, e o Anexo 2 formaliza as expectativas das BPC que lhes estão associadas.
Para as organizações que já vêm a desenvolver a sua infraestrutura operacional e de conformidade com base nestas metodologias, o Anexo 2 confirma, em grande medida, o rumo que têm vindo a seguir. Para aquelas que ainda estão a tentar recuperar o atraso, as orientações fornecem um quadro claro do que é necessário implementar.
A conclusão, tanto para os promotores como para os centros de ensaio: leiam o Anexo 2 em conjunto com a orientação principal E6(R3) e o Anexo 1, avaliem os vossos processos atuais à luz das expectativas aí definidas e dêem prioridade ao contacto precoce com as entidades reguladoras, com os vossos fornecedores de tecnologia e entre vós.
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