No mês passado, profissionais da área de ensaios clínicos reuniram-se para o webinar da CRIO intitulado «Da hesitação à confiança: devem os patrocinadores fornecer modelos de documentos de origem aos centros?» O painel de discussão, que contou com a participação de Doug Schantz (Asklepios BioPharmaceutical), Edye Edens (EDEE Law), o Dr. James Clark (Alcanza) e Melissa Gottschlich (ICON), moderado pelo co-CEO da CRIO, Raymond Nomizu, suscitou um enorme interesse por parte do público.
Dado que o número de perguntas enviadas excedeu o tempo disponível, compilámos respostas exaustivas às questões levantadas durante a sessão. Quer seja um patrocinador a ponderar a adoção de uma solução eSource centralizada, um centro de ensaio a avaliar opções de plataforma ou uma CRO a enfrentar desafios de implementação, estas informações abordam as considerações práticas, regulamentares e operacionais mais relevantes.
Gestão e acesso aos dados
P: Quem detém a propriedade dos dados se estes forem financiados pelo Patrocinador? O centro de estudos mantém acesso total?
Os centros mantêm a propriedade dos seus dados. A CRIO arquiva os dados durante 25 anos após o estudo, a fim de cumprir as obrigações regulamentares dos centros.
P: Outra razão frequentemente invocada para justificar que os patrocinadores não devem fornecer modelos de fontes é que esses modelos conterão dados duplicados que já existem, o que levará a CRA a não consultar a fonte primária ou a ter de resolver as discrepâncias.
De acordo com a definição da FDA, o eSource é definido como «dados inicialmente registados em formato eletrónico. Podem incluir informações contidas em registos originais e cópias autenticadas de registos originais de resultados clínicos, observações ou outras atividades registadas antes ou durante um ensaio clínico, utilizadas para a reconstrução e avaliação do ensaio.» De um modo geral, o pessoal do centro não deve registar dados noutro local e, posteriormente, introduzi-los num sistema eSource. Se houver uma exceção, o utilizador do centro pode indicar que os dados introduzidos no eSource são secundários e anexar o PDF subjacente.
P: Por que não utilizar o EDC diretamente como fonte?
A FDA indicou que a introdução direta de dados no EDC é permitida. Por exemplo, nas orientações da FDA sobre ensaios clínicos multicêntricos (DCT), a FDA indicou que certas atividades relacionadas com o ensaio podem ser realizadas por profissionais de saúde locais (HCPs): «Se os HCPs locais tiverem acesso ao eCRF, podem introduzir dados relacionados com o ensaio diretamente nos eCRFs» e «O pessoal do ensaio remoto ou os HCPs locais que submetem dados do ensaio diretamente no eCRF devem ser incluídos na lista de originadores de dados autorizados do promotor.»
No entanto, a maioria dos sistemas de EDC apresenta limitações significativas que os impedem de serem sistemas de eSource eficazes ao nível dos centros de estudo. Os sistemas de EDC tradicionais não se adaptam naturalmente aos fluxos de trabalho dos centros, tornando extremamente difícil a introdução simultânea de dados e a colaboração entre os centros. Além disso, os centros de estudo têm normalmente de recolher uma quantidade significativa de dados adicionais, para além daqueles que tradicionalmente constam do eCRF.
Saiba mais aqui: https://clinicalresearch.io/blog/esource-vs-edc/.
Qualidade dos dados e conformidade com os protocolos
P: Como é que o Central eSource evita desvios do protocolo? O sistema eSource terá as mesmas verificações de validade previstas no sistema EDC?
As verificações de edição do eSource foram concebidas para orientar a equipa do centro de estudos ao longo do fluxo de trabalho, à medida que a recolha de dados decorre, e para prevenir erros antes que estes ocorram. Por exemplo, se os sinais vitais tiverem de ser verificados 30 minutos após uma injeção intravenosa, o sistema pode alertar o coordenador sobre o momento correto para a verificação. O sistema também pode notificar o centro quando um valor estiver fora do intervalo, para que o centro possa confirmar o valor e tomar as medidas adequadas durante a visita. As consultas e verificações de edição do EDC destinam-se, por definição, a corrigir os dados a posteriori. Dito isto, as verificações de edição do eSource devem conduzir a dados de melhor qualidade, resultando em menos consultas no EDC.
P: Por favor, ajude-me a compreender como é que o Central eSource contribui para reduzir o número de desvios ao protocolo — será porque os desvios são detetados mais cedo e não se repetem? O protocolo continua a ser o documento de referência.
Sim, em parte. O modelo eSource inclui verificações de edição em tempo real que impedem antecipadamente a introdução de dados não conformes, alertas automáticos quando estão prestes a ocorrer violações do protocolo, verificações lógicas que orientam o fluxo de trabalho adequado (por exemplo, impondo intervalos de tempo entre procedimentos) e um acesso de monitorização contínua que permite aos patrocinadores detetar e corrigir desvios antes que estes se repitam nos diferentes centros. O protocolo continua a ser o documento de referência, mas o sistema impõe os seus requisitos durante a recolha de dados.
P: De que forma o Central eSource reduz a probabilidade de erros na introdução de dados? No modelo tradicional, os supervisores analisam os dados de origem nos centros de estudo e detetam erros cometidos na introdução de dados no EDC, por exemplo, peso introduzido em kg em vez de libras.
O eSource pode reduzir significativamente o número de erros na captura de dados através de funcionalidades como verificações de edição em tempo real, que impedem antecipadamente a introdução de dados não conformes; alertas automatizados quando estão prestes a ocorrer violações do protocolo; verificações lógicas que orientam o fluxo de trabalho adequado (por exemplo, impondo intervalos de tempo entre procedimentos); e acesso de monitorização contínua, permitindo que os patrocinadores detetem e corrijam desvios antes que estes se repitam nos centros de estudo. A principal diferença entre as verificações realizadas no eSource e as realizadas no EDC é que as verificações do eSource ocorrem durante as visitas dos participantes, prevenindo erros em vez de corrigir os dados a posteriori. No seu exemplo, um peso registado em kg em vez de libras poderia ser detetado através de verificações de valores fora do intervalo, quer para o peso quer para o IMC.
P: O Central eSource também poderia evitar registos tardios e/ou a necessidade de adicionar notas de acompanhamento quando a informação no protocolo sofre alterações. Os registos tardios e as notas de acompanhamento introduzidas em momentos diferentes prejudicam os centros aos olhos da CRO/patrocinador?
De um modo geral, muitos patrocinadores preferem centros que utilizam o eSource, uma vez que este proporciona maior transparência quanto ao momento em que os dados são registados e a quem os introduz. Muitas das funcionalidades aumentam a conformidade e criam uma impressão positiva. Pela nossa experiência, os patrocinadores compreendem perfeitamente que os centros, por vezes, introduzem dados com atraso e, frequentemente, realizam revisões retrospectivas dos dados, o que pode resultar na elaboração de notas explicativas adicionais com um registo de data e hora posterior.
P: Comentário: Houve um comentário anterior sobre a falta de pontos de dados, uma vez que não podemos ver os formulários EDC até termos o primeiro doente. Penso que isso foi subestimado. Quase sempre nos falta um ponto de dados, mesmo com diretrizes de eCRF totalmente anotadas, e temos de voltar atrás para fazer correções, só depois de o primeiro doente ter sido registado.
Na mosca, obrigado.
eSource vs. EDC
P: O cerne do problema não será o facto de estarmos a conceber o EDC de forma incorreta?
Há aqui algumas observações importantes e talvez, um dia, o setor esteja pronto para uma mudança mais abrangente na forma como os dados são recolhidos e geridos, mas é importante compreender que, tal como existem hoje, os sistemas eSource e EDC servem objetivos diferentes e operam com restrições distintas. Embora seja possível introduzir dados diretamente no EDC (utilizando o EDC como eSource), a maioria dos sistemas EDC apresenta limitações significativas que os impedem de serem sistemas eSource eficazes nos centros de estudo. Saiba mais aqui: https://clinicalresearch.io/blog/esource-vs-edc/.
P: Uma vez que a validação do eSource inclui verificações de edição como parte do EDC, trata-se basicamente de uma «cópia» do EDC. De acordo com as Boas Práticas Clínicas (BPC), não devemos recolher quaisquer dados que não sejam necessários para o ensaio e, por isso, o eSource normalmente não contém mais dados do que aqueles que devem ser recolhidos pelo protocolo do ensaio através do EDC.
Normalmente, há dados adicionais significativos que os centros de estudo precisam de recolher para além do que tradicionalmente consta no eCRF — estes dados são frequentemente os dados relativos ao fluxo de trabalho especificados no protocolo, tais como a forma de recolher os sinais vitais, o tipo de medicação a registar e o período de tempo a abranger, os sistemas do corpo a incluir no exame físico ou a forma como se deve calcular a responsabilização pelo IP. Pense no protocolo como um conjunto de instruções detalhadas — o patrocinador quer saber os dados que resultam no final de cada procedimento, mas não precisa necessariamente de saber todos os passos que o centro segue para executar esses procedimentos. O eSource contém tanto os dados de resultados como os dados do fluxo de trabalho. Com a integração do EDC, os dados sobrepostos podem ser enviados para o EDC.
P: Comentário: O principal problema na criação da fonte é que as diretrizes de preenchimento da EDC, o protocolo e os CRF em branco nem sempre indicam os dados que serão necessários. Enquanto centro, tentamos estar preparados para a recolha de dados, mas isso é difícil de fazer se não conseguirmos perceber, com base no que nos é fornecido, quais são os dados que precisamos de recolher. Potencialmente, se o Patrocinador fornecer a fonte, essas incertezas serão integradas nessa fonte.
Sim, a fonte deve conter todos os dados que o centro de estudo precisa de recolher e, pelo motivo que indicou, conterá mais dados do que os que constam no eCRF. Além disso, quando integrado com o EDC, o modelo de eSource fornecido centralmente deve, por definição, solicitar aos centros de estudo que recolham todos os dados previstos para serem introduzidos no EDC.
Implementação e adoção
P: Como é que lida com estudos em que nem todos os centros aderem ao Central eSource? Especialmente em estudos que incluem centros académicos com limitações quanto a determinadas tecnologias que podem ser utilizadas?
Uma das vantagens deste modelo é que não exige que todos os centros adiram para obter benefícios. Os centros que optam por não aderir continuam a trabalhar em paralelo, criando a sua própria fonte de dados utilizando os seus sistemas e processos existentes e, posteriormente, introduzindo manualmente os dados no EDC. Os centros que aderem beneficiam, e os patrocinadores obtêm vantagens mesmo sem uma adoção a 100%. Nos estudos que utilizam atualmente este modelo, observamos normalmente taxas de adesão entre 60% e 80%, dependendo da combinação de tipos de centros e áreas terapêuticas.
P: Se o centro estiver a utilizar uma plataforma CTMS ou eSource que não seja da CRIO, como é que estes modelos fornecidos pelo patrocinador (CRIO) funcionam para esses centros?
Os centros que optarem por aderir ao Central eSource utilizarão a plataforma da CRIO para esse estudo. No entanto, a participação é voluntária — os centros podem optar por não aderir se preferirem os seus sistemas atuais. Muitos centros já utilizam a CRIO para outros estudos, pelo que os patrocinadores podem tirar partido da adoção já existente por parte dos centros. O centro não teria acesso ao modelo centralizado caso opte por não aderir, uma vez que a configuração é específica para cada sistema. Nos estudos do CRIO Central eSource, observamos normalmente taxas de adesão entre 60% e 80%.
Tempo e eficiência
P: Como é que o eSource pode ajudar a acelerar o processo de inscrição? Não estou a perceber bem isso.
Os centros chegam ao primeiro doente no (FPI) muito mais rapidamente, uma vez que não precisam de perder tempo a criar o modelo de código-fonte. Em média, os centros que aderem ao programa têm um tempo de recrutamento 30 a 40 dias mais rápido. Assim, o período de recrutamento é mais longo.
P: Mas, normalmente, o caminho crítico para o recrutamento é a aprovação regulamentar, e não a conceção de qualquer modelo de fonte…
Embora isso possa ser verdade para o estudo no seu conjunto, a nível de cada centro, este só pode começar a recrutar participantes depois de o código-fonte estar concluído. Os dados que recolhemos mostram que os centros individuais sofrem frequentemente atrasos devido ao tempo que levam a traduzir o protocolo para o código-fonte, por vezes de até 30 a 40 dias.
P: Uma vez que os centros recebem a aprovação do CEI para as alterações em datas diferentes, como será gerida a divulgação dessas alterações para garantir que não sejam divulgadas demasiado cedo (antes de o centro receber a aprovação do CEI) ou demasiado tarde?
Um modelo pode ser enviado a diferentes centros em momentos distintos, pelo que deve ser sincronizado com a aprovação do CEI. A coordenação é fundamental, e o patrocinador, os centros e a CRIO têm de trabalhar em conjunto para planear a implementação centro a centro, dependendo do momento em que cada centro recebe a aprovação do CEI para avançar com essa alteração do protocolo.
P: Qual é o prazo habitual para a atualização dos modelos de formulários de consentimento, com base numa alteração ao protocolo, desde a aprovação pelo Comité de Ética até à implementação? Existe algum prazo orientativo?
Obviamente, isso depende da complexidade das alterações introduzidas pela emenda, mas, a título de referência, o tempo normal de elaboração de um estudo totalmente novo é de 6 a 8 semanas; por isso, em geral, uma emenda seria significativamente mais rápida. Esforçamo-nos por responder com rapidez às necessidades dos clientes.
P: Quanto tempo demoraria a conceber e validar um sistema eSource?
O sistema CRIO principal foi validado e está disponível uma documentação exaustiva para análise pelos patrocinadores e centros de ensaio. Caso os patrocinadores tenham requisitos de ensaio adicionais para além destes, tal dependerá desses requisitos.
Integração e considerações técnicas
P: Tendo em conta todos os diferentes sistemas utilizados pelos patrocinadores e pelas CRO, isso tornaria a CRIO responsável por garantir a integração entre a CRIO e os seus sistemas EDC?
Sim, a CRIO colaboraria com o fornecedor de EDC para desenvolver a integração. Atualmente, a CRIO oferece integração com os dois maiores fornecedores de EDC, bem como com o nosso próprio sistema de EDC totalmente integrado. Estamos abertos a avaliar a possibilidade de integração com outros sistemas no futuro.
P: No que diz respeito à integração do Central eSource com o EDC, isso implicaria que ambos fossem da CRIO? Se o EDC for um sistema diferente, será correto afirmar que a integração não é possível?
Não, o CRIO pode integrar-se com outros sistemas EDC. Atualmente, oferecemos integração com os dois maiores fornecedores de EDC, bem como com o nosso próprio sistema EDC totalmente integrado. Estas integrações assentam na API do CRIO e poderão ser alargadas a outros sistemas EDC, caso haja interesse suficiente.
P: Como funciona a integração entre o eSource e o EDC? Quem é responsável pela validação?
Normalmente, a validação é realizada pela CRIO e pelo promotor. Os centros dispõem então de um módulo que podem utilizar para iniciar o envio dos dados. Continua a haver intervenção humana no processo — ou seja, cabe ao centro transferir os dados, pelo que este continua a ser, em última instância, responsável.
P: Que medidas de contingência existem caso o sistema não funcione quando um participante estiver no local para uma visita? O apoio do serviço de assistência técnica seria essencial (em qualquer sistema eletrónico utilizado)?
A CRIO disponibiliza um serviço de apoio por chat ao vivo, multilingue, 24 horas por dia, 7 dias por semana. Os sites devem ter procedimentos de backup definidos, e a equipa de apoio ao cliente da CRIO pode resolver problemas técnicos em tempo real. (Recomendamos que o site descarregue a versão em PDF dos modelos eSource para o caso de uma falha do sistema ou da ligação à Internet.)
Acompanhamento e supervisão
P: Que impacto tem o eSource na eficiência da monitorização do local?
Permite a monitorização remota em grande escala, pode reduzir a verificação dos dados de origem (SDV) e facilita uma análise mais rápida dos dados do local, uma vez que a fonte é mais fácil de visualizar, está mais padronizada, etc.
P: Poderia explicar como garantem a «supervisão» do investigador principal em cada visita?
O sistema inclui a recolha simultânea da assinatura do investigador principal (IP), a capacidade de validar continuamente as visitas mediante revisão do IP, visibilidade em tempo real para que os IP possam rever os dados à medida que são recolhidos e registos de auditoria que indicam quem recolheu e revisou cada dado.
Formação e personalização no local
P: Quando um coordenador elabora modelos de formulários de recolha de dados, isso ajuda-o a conhecer o protocolo em pormenor. Embora me agrade a ideia de os formulários serem fornecidos, isso pode criar problemas, uma vez que o coordenador pode não conhecer o estudo tão bem quanto deveria.
Esta é uma observação pertinente, uma vez que muitos centros aproveitam esta oportunidade para se familiarizarem com o protocolo. Em primeiro lugar, é importante realizar uma revisão exaustiva e uma formação sobre os modelos de referência. Outra sugestão de um dos comentadores foi realizar uma visita simulada para rever todos os passos antes da primeira visita ao participante.
P: Quem no local seria a pessoa mais indicada para modificar o eSource?
Dependendo do centro, esta tarefa pode ser realizada por um coordenador ou por uma pessoa designada para o desenho do estudo. Em alguns casos, o promotor celebrou um contrato com a CRIO para que esta efetue modificações e personalizações ao nível do centro, com base nos pedidos dos centros.
P: Pela minha experiência, as fontes centralizadas fornecidas pelos patrocinadores têm sido sempre bem-vistas. No entanto, a criação dessas fontes poderia ser melhorada se o patrocinador colaborasse com o site para confirmar a exatidão das mesmas.
O painel concorda.
Considerações específicas do domínio
P: Com base na experiência e na adoção deste tipo de soluções eSource, existem áreas mais problemáticas — por exemplo, eventos adversos (AEs) ou dispositivos médicos complementares (Conmeds) — que exijam mais apoio na conceção de fluxos de trabalho do que outras?
Isto varia bastante consoante o protocolo. Uma vantagem da CRIO é que a nossa equipa de conceção de estudos tem vindo a apoiar os centros na elaboração de estudos há muitos anos. Estamos habituados a trabalhar com protocolos complexos e, do ponto de vista da conceção de estudos, criar um modelo centralizado em nome do patrocinador não difere do que há muito fazemos pelos centros.
P: Isto já foi utilizado para RWE, em que os dados não são obrigatórios e um maior cumprimento das normas é sempre útil?
No caso dos estudos de RWE, os dados proviriam inteiramente do EHR. Nesse caso, o sistema da CRIO pode funcionar como um EDC, e o nosso sistema já foi utilizado dessa forma. Teremos todo o prazer em discutir esta opção mais detalhadamente.
Tecnologias emergentes
P: O CRIO utiliza IA para criar modelos de código-fonte?
A CRIO está atualmente a desenvolver ferramentas de IA para auxiliar na criação de sites, e planeia disponibilizá-las aos clientes do nosso site num futuro próximo.
P: Por favor, fale-nos sobre a utilização da IA neste contexto.
Atualmente, todas as funcionalidades que estamos a discutir utilizam tecnologia tradicional. Estamos atualmente a estudar a utilização da IA para compilações de código-fonte, mas esta ainda não é uma funcionalidade disponível para o público em geral. Também prevemos a aplicação futura da IA para auxiliar na integração e na transferência de dados, mas isso ainda não está disponível neste momento.
Financiamento e modelos de negócio
P: Quem financia o eSource de Concepção Centralizada?
O patrocinador paga pelo Central eSource. Os centros que já são clientes da CRIO não têm de pagar por esse estudo, caso optem por participar.
P: Prevê alguma dificuldade em convencer os patrocinadores a aderirem ao sistema central eSource? Teriam de dedicar uma quantidade significativa de tempo e recursos contínuos para disponibilizar estes recursos aos centros.
Qualquer mudança no status quo pode ser difícil, mas estamos a assistir a um aumento substancial tanto do interesse como da adesão por parte dos patrocinadores, uma vez que estes consideram que os potenciais benefícios justificam a aplicação de recursos adicionais.
P: O CRIO eSource pode ser implementado no fluxo de trabalho de reembolso de cuidados de saúde de uma instituição? Em caso afirmativo, como?
Em princípio, sim. Teríamos de compreender melhor o fluxo de trabalho, mas quando os centros utilizam tanto o CRIO eSource como o CRIO CTMS, conseguem associar a faturação diretamente aos procedimentos concluídos no eSource. Dito isto, o CRIO não dispõe atualmente de uma funcionalidade que permita diferenciar, por rubrica, a faturação relativa aos cuidados de rotina da faturação relativa à investigação.
Pontos principais
As perguntas do webinar revelam vários temas recorrentes:
A flexibilidade é essencial. Os sites precisam de opções que funcionem no âmbito da sua infraestrutura existente, enquanto os patrocinadores procuram a normalização. O modelo de adesão voluntária permite satisfazer ambas as necessidades.
A rapidez no recrutamento é importante. A redução de 30 a 40 dias no tempo até ao recrutamento do primeiro doente representa uma vantagem significativa tanto para os centros como para os patrocinadores.
A qualidade dos dados melhora com a validação em tempo real. A transição da limpeza de dados a posteriori para a prevenção durante a recolha de dados representa uma melhoria fundamental nas operações dos ensaios clínicos.
Os desafios de integração são superáveis. Graças às integrações já estabelecidas com os principais sistemas de gestão de custos de desenvolvimento (EDC) e a uma arquitetura baseada em API, as barreiras técnicas continuam a diminuir.
O setor está em evolução. O elevado interesse neste tema e as taxas de adesão de 60 a 80 % demonstram uma aceitação crescente das abordagens centralizadas de eSource.
Para quem não pôde assistir ao debate ao vivo ou deseja rever temas específicos, a gravação completa do webinar está disponível aqui.
O debate em torno dos modelos de fontes fornecidos pelos patrocinadores está a passar da questão do «se» para a do «como». À medida que mais patrocinadores e centros de investigação ganham experiência com o eSource centralizado, as vantagens práticas tornam-se evidentes: um processo de inscrição mais rápido, melhor qualidade dos dados, menor carga de trabalho para os centros de investigação e maior conformidade com o protocolo.
Quer esteja a pensar implementar o eSource centralizado pela primeira vez ou pretenda otimizar a sua abordagem atual, estas perguntas e respostas constituem uma base abrangente para tomar decisões informadas sobre o futuro das suas operações de ensaios clínicos.