No dia 29 de setembro, a conferência anual da Sociedade para a Gestão de Dados Clínicos (SCDM), realizada em Baltimore, acolheu um dos eventos regulamentares mais importantes do ano: uma sessão aberta que reuniu representantes de seis das principais agências reguladoras mundiais para debater dois temas transformadores que estão a moldar o futuro da investigação clínica: a ICH E6(R3) e a Inteligência Artificial na Investigação Clínica.
Na qualidade de moderador desta sessão, tive o privilégio de facilitar o diálogo entre profissionais do setor e representantes da FDA, da Health Canada, da MHRA, da BfArM, da DKMA e da Agência Sueca de Produtos Médicos. Esta responsabilidade foi-me confiada por Jonathan Andrus, co-CEO da CRIO, membro de longa data do conselho de administração da SCDM e atual tesoureiro, que tem vindo a organizar e a moderar estas reuniões abertas sobre regulamentação. O espírito de colaboração e o alinhamento regulamentar demonstrados durante esta sessão sinalizam uma nova era de supervisão harmonizada e inovação nos ensaios clínicos.
O maior painel de reguladores globais na SCDM
O fórum contou com um painel excecional de especialistas em regulamentação:
- Lisbeth Bregnhøj, inspetora de BPC, Agência Dinamarquesa de Medicamentos (DKMA)
- Torsten Stemmler, Chefe da Unidade de Inspeção de Boas Práticas Clínicas (GCP), Instituto Federal de Medicamentos e Dispositivos Médicos da Alemanha (BfArM)
- Cheryl Grandinetti, Diretora Adjunta para Políticas Clínicas, Divisão de Avaliação da Conformidade Clínica, Gabinete de Investigações Científicas, Gabinete de Conformidade, CDER, Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA
- Kassa Ayalew, Diretor da Divisão de Avaliação da Conformidade Clínica (DCCE), Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA
- Annie Saha, Diretora Adjunta para Iniciativas Estratégicas, Centro de Excelência em Saúde Digital, CDRH | Diretora Adjunta para Políticas de Ciência de Dados e Inteligência Artificial (interina), Gabinete de Política Médica, CDER, Administração de Alimentos e Medicamentos dos EUA
- Daniel Bjermo, Inspetor Farmacêutico de Boas Práticas Clínicas (BPC) na Agência Sueca de Produtos Médicos
- Rachel Mead, Inspetora Sénior de GCP, MHRA
- Myriam Salem, Supervisora Nacional de Conformidade e Aplicação da Lei, Programa de Conformidade em Ensaios Clínicos (CTCP), Ministério da Saúde do Canadá
- Alicja Kasina, Consultora Sénior de Conformidade e Aplicação da Lei, Programa de Conformidade de Ensaios Clínicos (CTCP), Ministério da Saúde do Canadá
Esta representação diversificada de autoridades reguladoras internacionais sublinhou uma mensagem fundamental: as entidades reguladoras globais estão a trabalhar em conjunto para modernizar a supervisão dos ensaios clínicos.
ICH E6(R3): A Qualidade por Design em Conformidade com a Realidade Regulamentar
A apresentação da FDA sobre a ICH E6(R3) forneceu informações cruciais sobre a forma como as entidades reguladoras encaram a implementação das mais recentes atualizações das orientações sobre Boas Práticas Clínicas. A adoção da ICH E6(R3) em 6 de janeiro de 2025 marcou uma mudança fundamental na forma como abordamos a qualidade dos ensaios clínicos.
Três conceitos fundamentais
Grandinetti destacou três princípios interligados que constituem a espinha dorsal da norma ICH E6(R3):
- Qualidade pelo Design (Princípio 6): Integrar a qualidade na conceção do ensaio desde o início, em vez de tentar controlá-la a posteriori
- Proporcionalidade do risco (Princípio 7): Garantir que a supervisão e os recursos sejam proporcionais aos riscos reais para a segurança dos participantes e a integridade dos dados
- Qualidade dos ensaios clínicos adequada ao objetivo (Princípio 9): Centrar-se na verificação de se os ensaios cumprem os seus objetivos, protegendo simultaneamente os participantes e produzindo resultados fiáveis
A ênfase na criação de sistemas robustos está em consonância com o princípio de que os resultados de qualidade devem surgir naturalmente de processos bem concebidos, em vez de depender exclusivamente da verificação a jusante. Precisamos de criar sistemas que produzam resultados de qualidade por natureza.
Responder às preocupações do setor relativamente à harmonização das inspeções
Uma das principais conclusões para o público foi o reconhecimento franco das hesitações do setor em relação à implementação da norma ICH E6(R3). Os intervenientes do setor manifestaram preocupações quanto à interpretação inconsistente, por parte dos inspetores, das abordagens proporcionais ao risco, bem como receios de que as práticas de inspeção possam não estar em conformidade com o quadro baseado no risco.
A resposta da FDA demonstrou o seu empenho através da participação ativa no Círculo de Peritos em BPC do Programa de Cooperação em Inspeção Farmacêutica (PIC/S), criado em 2022 especificamente para:
- Harmonizar as normas de inspeção a nível mundial entre 56 autoridades reguladoras
- Elaborar formação e orientações práticas para as inspeções de Boas Práticas Clínicas
- Promover um quadro em que as atividades de inspeção se centrem nos fatores críticos para a qualidade (CTQ) do ensaio
- Apoiar uma supervisão regulamentar eficiente e baseada no risco, em conformidade com os princípios da ICH E6(R3)
Os ensaios clínicos estão a decorrer à escala global, e este compromisso com a formação e a harmonização dos inspetores deverá proporcionar aos patrocinadores, às CRO e aos centros de ensaio uma maior confiança de que a adoção de abordagens baseadas no risco será reconhecida de forma consistente e avaliada adequadamente em todas as inspeções regulamentares a nível mundial.
Alinhamento da norma ICH E6(R3) com a norma AWC
Talvez o mais importante para os profissionais de conformidade seja o facto de a FDA ter estabelecido uma ligação direta entre o quadro da Qualidade por Desenho e os critérios regulamentares para um estudo adequado e bem controlado (AWC), nos termos do 21 CFR 314.126. Esta ligação é fundamental: o quadro de qualidade da ICH E6(R3) não é independente dos requisitos regulamentares — é, sim, o caminho para o seu cumprimento.
Ao garantir que os elementos do desenho do estudo e a sua condução se centrem nos objetivos-chave, ao selecionar desenhos e parâmetros de avaliação adequados ao objetivo, ao manter critérios de inclusão amplos mas adequados e ao definir previamente as abordagens analíticas, os patrocinadores podem assegurar simultaneamente a conformidade com a norma ICH E6(R3) e o padrão de evidência substancial exigido para a aprovação de medicamentos.
Para as organizações que utilizam plataformas modernas de ensaios clínicos, este alinhamento reveste-se de particular importância. Sistemas como o CRIO, que permitem uma supervisão centralizada, a recolha de dados orientada por protocolos e a monitorização baseada no risco, incorporam os princípios da «Qualidade pelo Design» que as entidades reguladoras procuram. A capacidade de demonstrar que a qualidade foi integrada na conceção e execução do ensaio torna-se uma vantagem significativa durante a análise e inspeção regulamentares.
Inteligência Artificial: Da rápida adoção ao quadro regulamentar
A apresentação da FDA sobre a IA no desenvolvimento de medicamentos e produtos biológicos revelou a rapidez com que este panorama está a evoluir. Os números revelam uma realidade convincente:
- O Centro de Avaliação e Investigação de Medicamentos (CDER) recebeu mais de 800 pedidos relacionados com a IA desde 2016
- O número de pedidos aumentou exponencialmente, passando de 2 em 2018 para 248 INDs em 2024
- A oncologia (208 submissões), a gastroenterologia (104) e a neurologia (94) lideram as áreas terapêuticas
- Os casos de utilização abrangem todo o ciclo de vida do desenvolvimento de medicamentos: seleção de doentes, previsão de resultados, ajuste de fatores de confusão, modelação farmacométrica, gémeos digitais, controlos externos e monitorização da segurança pós-comercialização
Princípios Fundamentais do CDER para a Regulamentação da IA
A FDA definiu três princípios orientadores que devem servir de base à forma como o setor aborda a IA na investigação clínica:
- Regulação adaptativa: uma abordagem baseada na tecnologia, flexível e iterativa para acelerar a adoção, mantendo a segurança do doente
- Regulamentação baseada no risco: Passar de uma regulamentação uniforme para uma abordagem segmentada e baseada em dados, proporcional ao risco dos modelos de IA
- Regulação colaborativa: harmonizar a regulamentação através do envolvimento de um vasto ecossistema que inclui empresas tecnológicas, do setor biotecnológico e farmacêutico, doentes e entidades reguladoras
Primeiro projeto de orientações globais sobre IA
Em janeiro de 2025, a FDA publicou o primeiro projeto de orientação sobre IA a nível mundial: “Considerações sobre a utilização da inteligência artificial para apoiar a tomada de decisões regulamentares relativas a medicamentos e produtos biológicos.” Este documento inovador fornece um quadro baseado no risco para estabelecer e avaliar a credibilidade dos resultados de um modelo de IA para um contexto de utilização (COU) específico.
O guia apresenta conceitos fundamentais:
- Credibilidade: confiança, estabelecida através da recolha de evidências, no desempenho de um modelo de IA para um determinado COU
- Contexto de utilização: O papel específico e o âmbito do modelo de IA para abordar uma questão de interesse
- Estrutura em sete etapas: uma abordagem estruturada, desde a definição da questão em análise até à documentação dos resultados e à avaliação da adequação do modelo
O que torna estas orientações particularmente valiosas é o facto de terem em conta tanto as necessidades da FDA como as do setor. A agência necessitava de um quadro de referência para determinar se a utilização da IA é adequada e como avaliar os resultados da IA. O setor da investigação clínica necessitava de clareza sobre o âmbito da supervisão da FDA, a quantidade de informação necessária e a forma de colaborar com a agência no que diz respeito às utilizações da IA.
As orientações incentivam explicitamente o envolvimento precoce através de várias vias, dependendo do contexto de utilização, incluindo o Programa de Desenvolvimento de Medicamentos Baseado em Modelos, o Programa de Evidência do Mundo Real, o Programa de Tecnologias Digitais de Saúde, o Programa de Reuniões sobre Desenhos de Ensaios Clínicos Complexos e Inovadores, entre outros.
O que isto significa para a tecnologia aplicada aos ensaios clínicos
Para as plataformas de ensaios clínicos que incorporam ou permitem capacidades de IA, estas orientações proporcionam uma clareza essencial e um caminho a seguir. A ênfase na documentação do processo de desenvolvimento do modelo, da metodologia de avaliação e da avaliação de riscos está em perfeita sintonia com sistemas validados e em conformidade.
As organizações que implementam IA para a otimização de ensaios clínicos — seja para o recrutamento de doentes, a seleção de centros, a monitorização da qualidade dos dados ou a supervisão baseada no risco — dispõem agora de um quadro regulamentar claro para orientar a sua abordagem. O essencial é demonstrar que os modelos de IA são adequados à finalidade, que os seus resultados são credíveis no contexto específico e que existem estratégias adequadas de mitigação de riscos.
Sessão de perguntas e respostas: perspetivas práticas dos reguladores
A segunda parte do fórum contou com um debate esclarecedor, com perguntas dos participantes que ocupam cargos nas áreas da gestão de dados, assuntos regulatórios e operações clínicas. Surgiram vários temas:
O alinhamento regulamentar é uma realidade, não uma mera aspiração
Representantes de várias agências confirmaram uma colaboração ativa através de acordos bilaterais (FDA/EMA, FDA/MHRA, FDA/Health Canada) e fóruns multilaterais (PIC/S). Não se trata apenas de coordenação, mas sim de um alinhamento substancial em matéria de normas de inspeção, interpretação das orientações e abordagens de aplicação da legislação.
As abordagens baseadas no risco são obrigatórias, não opcionais
Vários participantes do painel salientaram que as entidades reguladoras esperam que os promotores realizem avaliações de risco durante a conceção do ensaio e implementem estratégias específicas para áreas de alto risco. Os dias de uma supervisão uniforme e máxima sobre todos os elementos do ensaio, independentemente da sua importância, estão a chegar ao fim.
A documentação da abordagem «Qualidade desde a conceção» é importante
As entidades reguladoras pretendem ver provas de que as considerações de qualidade foram integradas nas decisões de conceção, e não aplicadas a posteriori. Documentar a fundamentação para a identificação dos fatores críticos para a qualidade (CTQ), os resultados da avaliação de riscos e as estratégias de mitigação reforça tanto os pedidos de autorização como a preparação para as inspeções.
A implementação de tecnologias requer validação e formação
Quer se tratasse de modelos de IA ou de sistemas de fontes eletrónicas, os participantes do painel salientaram repetidamente a importância da validação, da formação dos utilizadores e da manutenção de registos de auditoria. A tecnologia é bem-vinda, mas deve ser implementada de forma conforme e documentada.
Pontos-chave para profissionais da investigação clínica
Para patrocinadores e CROs:
- Adote a norma ICH E6(R3) com confiança: o alinhamento regulamentar global e as iniciativas de formação de inspetores garantem que as abordagens baseadas no risco serão reconhecidas de forma consistente, independentemente do local onde as inspeções se realizem
- Documente a sua abordagem «Quality by Design»: defina claramente os fatores CTQ, as avaliações de risco e a forma como o desenho do ensaio aborda a qualidade desde o início
- Envolva-se desde o início nas aplicações de IA: utilize os procedimentos formais descritos nas orientações da FDA para discutir as utilizações previstas da IA antes da sua implementação
- Invista em plataformas tecnológicas em conformidade: os sistemas que permitem a supervisão centralizada, a recolha de dados orientada por protocolos e a monitorização baseada no risco estão em conformidade com as expectativas regulamentares
Para investigadores clínicos e centros de investigação:
- Compreenda os fatores CTQ dos seus ensaios clínicos: o pessoal do centro deve saber quais são os elementos mais críticos para a segurança dos participantes e a integridade dos dados
- Aproveite a tecnologia que reduz a carga de trabalho e, ao mesmo tempo, melhora a qualidade: os sistemas de origem eletrónicos validados e com suporte estão em conformidade tanto com os princípios da norma E6(R3) como com as expectativas dos inspetores
- É de esperar uma monitorização proporcional ao risco: os patrocinadores que aplicarem corretamente a norma E6(R3) concentrarão os recursos nas áreas de alto risco, o que poderá reduzir a supervisão desnecessária de elementos de baixo risco
- Manter a preparação para as inspeções: a documentação relativa à formação, à validação e aos processos de qualidade continua a ser essencial, independentemente do desenho do ensaio
Para profissionais de gestão de dados:
- A supervisão centralizada dos dados assume uma importância cada vez maior: à medida que os ensaios se tornam mais complexos e dispersos, as capacidades de monitorização e análise centralizadas dos dados tornam-se essenciais
- As aplicações de IA no CDM requerem uma documentação clara: quer se utilize a IA para a limpeza de dados, a geração de consultas ou a avaliação da qualidade, siga o modelo de sete passos
- A normalização contribui para a qualidade: as normas relativas aos dados, a recolha de dados baseada em protocolos e as estruturas de dados consistentes facilitam tanto a garantia da qualidade como a análise regulamentar
Como a CRIO acompanha a evolução do panorama regulatório
O alinhamento regulamentar demonstrado nesta reunião pública confirma a abordagem adotada pela CRIO na conceção e implementação da plataforma. Ao disponibilizar aos centros de investigação formulários eletrónicos de origem desenvolvidos centralmente e orientados por protocolos, a CRIO permite a aplicação dos princípios de «Qualidade por Conceção» que as entidades reguladoras procuram.
As principais capacidades do CRIO que estão em conformidade com a norma ICH E6(R3) e com as novas expectativas regulamentares incluem:
- Central eSource com supervisão do investigador: garante uma recolha de dados consistente, mantendo simultaneamente o controlo adequado por parte do investigador e a sua aprovação dos dados
- Apoio à monitorização baseada no risco: Permite uma supervisão centralizada e remota centrada nos fatores CTQ e nas áreas de alto risco
- Validação e documentação: certificados de validação exaustivos e documentação de apoio tanto à diligência do patrocinador como à preparação para a inspeção
- Registo de auditoria e integridade dos dados: Conformidade integrada com os requisitos da norma 21 CFR Parte 11 relativos a registos e assinaturas eletrónicas
- Preparação para avaliações regulamentares à distância: o acesso de revisores em modo de leitura facilita a realização eficiente de avaliações regulamentares à distância da FDA, sem comprometer a integridade dos dados
Tal como salientado na apresentação da FDA, a eficiência operacional não deve ser o principal fator determinante; pelo contrário, a tecnologia deve permitir a recolha de dados fiáveis que apoiem a tomada de decisões regulamentares em matéria de segurança, eficácia e qualidade dos medicamentos. É precisamente este o equilíbrio que o CRIO consegue alcançar: reduzir a carga de trabalho dos centros de ensaio, ao mesmo tempo que melhora a qualidade dos dados e a conformidade regulamentar.
Perspetivas para o futuro: uma nova era de regulamentação colaborativa
O Fórum Regulatório da SCDM revelou algo notável: as entidades reguladoras globais não estão apenas a coordenar-se, mas sim a colaborar ativamente para criar um quadro harmonizado e moderno para a supervisão dos ensaios clínicos. O alinhamento com os princípios da ICH E6(R3) e a liderança da FDA nas orientações sobre IA demonstram uma vontade de abraçar a inovação, mantendo simultaneamente padrões rigorosos de proteção dos participantes e fiabilidade dos dados.
Para os profissionais da investigação clínica, isto representa uma oportunidade. Ao adotarem os princípios da «Qualidade pelo Design», implementarem abordagens proporcionais ao risco e tirarem partido de plataformas tecnológicas em conformidade, as organizações podem, simultaneamente, melhorar a eficiência dos ensaios e reforçar a confiança das autoridades reguladoras.
A mensagem das entidades reguladoras foi clara: envolvam-se desde o início, documentem o vosso raciocínio, incorporem a qualidade na conceção e não hesitem em debater abordagens inovadoras. O panorama regulatório está a evoluir para apoiar, e não para impedir, a modernização dos ensaios clínicos.
Para obter mais informações sobre conformidade regulamentar, implementação de fontes eletrónicas e «qualidade desde a conceção» em ensaios clínicos, consulte os nossos recursos em https://clinicalresearch.io/blog/.
Marc Wartenberger é Diretor Sénior de Segurança, Controlo de Qualidade Corporativo e Conformidade na CRIO e atuou como moderador do Fórum Regulatório da SCDM 2025. O seu extenso trabalho com organismos reguladores, incluindo a função de anfitrião dos fóruns regulatórios da SCDM e a participação no Conselho Regulatório da SCDM, colocou-o na vanguarda do diálogo entre a indústria e os reguladores sobre a evolução das normas de Boas Práticas Clínicas (BPC).